• Wie wirken Vitamin B12 und Folsäure zusammen?
• Was ist der Unterschied zwischen Folat und Folsäure?
• Was ist der beste Wirkstoff für Präparate?
• Was ist Methylation und was eine MTHFR-Mutation?

Vitamin B12, Folsäure und Homocystein

Vitamin B12 und Folsäure (auch: Folat, Vitamin B9) hängen im Stoffwechsel sehr eng zusammen. Beide Stoffe spielen gemeinsam eine wichtige Rolle im Methylierungszyklus und der Bildung von S-Adenosylmethionin (SAM), dem wichtigsten Methylgeber des Menschen. Vitamin B12 und Folsäure sind dabei gemeinsame Kofaktoren der Methionin-Synthease – der Umwandlung des schädlichen Homocysteins zu Methionin.

Vitamin B12 ist dafür verantwortlich, die Folsäure zu reaktivieren, indem es die Folsäure nach verschiedenen Reaktionen wieder in ihre reaktive Form – Tetrahydrofolat – zurückverwandelt. Der Stoffwechsel der Folsäure verläuft in einem ständigen Zyklus, in dem die Folsäure verschiedene Formen durchläuft, die verschiedene Wirkungen entfalten.

Ein Vitamin-B12-Mangel führt zu einem indirekten, funktionellen Folsäure-Mangel, da dieser Kreislauf durch einen Vitamin-B12-Mangel unterbrochen wird: Selbst wenn genug Folsäure vorhanden ist, kann sie ohne Vitamin-B12 viele ihrer Aufgaben nicht erfüllen, da sie an einer bestimmten Stelle in ihrem Zyklus „feststeckt“. [1, 2]

Andersherum kann aber auch Vitamin B12 ohne Folsäure seine Rolle im Homocystein-Abbau nicht erfüllen – die beiden Vitamine sind also voneinander abhängig. Bevor wir uns diesen Zusammenhang jedoch im Detail ansehen, sollten zunächst die wichtigsten Informationen über die Rolle der Folsäure genannt sein.

Folsäure und Folat

Folsäure ist eine synthetische Verbindung, die vom Körper nicht direkt verwendet werden kann. Die natürliche und bioaktive Form der Folsäure ist Folat, das in verschiedenen chemischen Formen im Körper vorkommt. Folsäure ist nicht bioaktiv, muss im Körper also erst zu Folat umgewandelt werden, um eine Enzym-Funktion erfüllen zu können. [3]

Die eigentlich bioaktive Form von Folat, die im Blut zirkuliert und von den Zellen aufgenommen werden kann, heißt  L-5-Methyltetrayhydrofolat oder kurz L-5-MTHF. Der Einfachheit halber wird sie oft auch schlicht als Methylfolat bezeichnet. Normalerweise ist der Körper in der Lage, Folsäure aufzunehmen und in Folat umzuwandeln. Da dies jedoch nicht immer der Fall ist, werden mittlerweile auch Präparate angeboten, die statt Folsäure direkt das bioaktive L-5-MTHF enthalten.

Die beiden effektivsten Wirkstoffe sind Metafolin und Quatrefolic, welche direkt die aktive Form L-5-MTHF (L-5-Methyltetrahydrofolat) zuführen. Quatrefolic weist dabei die beste Bioverfügbarkeit auf.

Es wird geschätzt, dass mittlweile etwa 25 % der Bevölkerung eine genetische Mutation aufweisen, welche unter anderem die Umwandlung von Folsäure zu Methylfolat verhindert (MTHFR-Mutation). Auf diese werden wir später noch eingehen.

Da sich trotz der großen chemischen Unterschiede im Volksmund bedauerlicherweise der Begriff „Folsäure“ durchgesetzt hat, auch wenn eigentlich „Folat“ gemeint ist, werden wir diese synonym verwenden und nur dann unterscheiden, wenn es um spezifische Formen geht.

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Vitamin-B12-Mangel verursacht funktionellen Folsäuremangel

Da ein Mangel an Vitamin-B12 wie oben beschrieben auch zu einem funktionellen Folat-Mangel führt, hat Vitamin B12 eine gleich doppelt wichtige Position im Zellstoffwechsel. Beide Vitamine erfüllen wichtige Funktionen und sind für die Erhaltung der Gesundheit essentiell. Zu den Aufgaben der Folsäure gehören:

• Zellteilung
• Blutbildung
• Schleimhaut-Aufbau
• DNA-Synthese
• Eiweißstoffwechsel
• Fettstoffwechsel

Ein Mangel an Folsäure kann darum zu vielen gravierenden Symptomen wie Blutarmut, Depressionen, Magen-Darm-Problemen und Gewichtsverlust führen.

Folsäure und Schwangerschaft

Besonders gravierend aber sind die Folgen einer Unterversorgung in der Schwangerschaft: Hier kann es zu Schwangerschaftsabbrüchen, Fehlbildungen, Frühgeburten, Herzfehlern und Entwicklungsstörungen kommen. [4]

Folsäure spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Neuralrohrs – der ersten Entwicklungsstufe des Nervensystems – bei allen Zellwachstumsprozessen und bei der DNA-Synthese. Folsäure ist das einzige Vitamin, dass einen offenen Rücken (Spina bifida) verhindern kann.

Besonders schwangere Frauen sollten deshalb dringend auf die Zufuhr von Folsäure und Vitamin B12 achten. [5]

Der Folsäure-Bedarf verdoppelt sich in der Schwangerschaft beinahe und ist durch die normale Nahrungsaufnahme nur schwer zu decken, weshalb ein Folsäure-Mangel hier besonders häufig ist. Frauenärzte empfehlen daher meist, während der Schwangerschaft Folsäure-Präparate mit etwa 400 – 800 µg Folsäure einzunehmen.

Auch während der Stillzeit besteht ein deutlich erhöhter Bedarf, weshalb die Einnahme von Präparaten auch hier sinnvoll sein kann.

Folsäure und Kinderwunsch

Frauen mit Kinderwunsch sollten bereits vor der Schwangerschaft auf ihre Folsäure-Zufuhr achten. Denn wenn es mit der Schwangerschaft klappt, weiß frau meist die ersten zwei bis vier Wochen noch nichts von ihrem Glück – denn erst danach sind handelsübliche Schwangerschafts-Tests möglich. Genau dies ist aber gerade eine kritische Phase für die Entwicklung des Embryos, in der die Folsäure dringend benötigt wurde.

Deshalb sollte die Folsäure-Zufuhr optimiert werden, sobald der Entschluss besteht, einen Kinderwunsch wahr werden zu lassen. Auf diese Weise wird auch schon ein Folsäure-Speicher angelegt, durch den ein stabiler Folsäure-Status während der Schwangerschaft gewährleistet ist.

Nicht zutreffend ist das Gerücht, das Folsäure die Chance auf eine Schwangerschaft erhöht.

Tagesbedarf an Folsäure und Vitamin B12 decken

Der Bedarf an Folsäure beträgt laut DGH etwa 300 µg pro Tag für Erwachsene und 550 µg für Schwangere. [6]

Die durchschnittliche Aufnahme in Deutschland beträgt aber nur 200 µg, [8] und etwa 80 Prozent der Bevölkerung haben dadurch einen leichten Folsäure-Mangel, weshalb teilweise bereits eine gesetzlich geregelte, generelle Anreicherung von Nahrungsmitteln mit Folsäure gefordert wurde. Da die Blutwerte in größeren Studien jedoch nicht auf einen kritischen Mangel in der Bevölkerung hindeuteten, wird dazu derzeit kein Anlass gesehen. [8] 

Folsäure-Test – Blutwerte für Folsäure

Die Versorgung mit Folsäure kann durch einen Bluttest überprüft werden. Gemessen wird dabei das Gesamt-Folat, also die Summe verschiedener Folat-Formen. Alternativ kann auch das Folat in den roten Blutkörperchen gemessen werden, das so genannte RBC-Folat.

Hier die gängigen Referenzwerte in Deutschland

Lebensmittel mit Folsäure

Folsäure ist hitzeempfindlich, so dass Lebensmittel durch das Kochen meist einen großen Teil ihrer Folsäure (40-70 %) verlieren. Frisches, rohes Gemüse, Salate und Kräuter sind darum die besten Folsäure-Quellen. Statt Gemüse zu kochen, kann es schonend gedünstet werden, wodurch zumindest ein Teil der Folsäure erhalten bleibt.

Viele Lebensmittel-Tabellen beachten diesen Verlust durch das Kochen nicht und die Werte für die rohen Gemüse können darum irreführend sein. So enthält roher Rosenkohl 100 µg Folsäure, gekochter jedoch nur noch rund 45 µg. Pflanzliche Lebensmittel enthalten chemisch gesehen immer Folat, in den meisten Fällen Methylfolat.

 Tabelle Folsäure Lebensmittel

Folgende Lebensmittel enthalten besonders viel Folsäure: [9]

Folsäure-B12-Präparate

Aufgrund des engen Zusammenspiels von Vitamin B12 und Folsäure gibt es viele Präparate, welche diese beiden Vitamine kombinieren. Dieses macht in vielen Fällen Sinn, vor allem während der Schwangerschaft, bei psychischen Problemen und bei Folsäure-Mangel. Dabei ist vor allem auf zwei Faktoren zu achten:

• Bioaktive Wirkstoffe
  Für B12: Methylcobalamin, Adenosylcobalamin und Hydroxocobalamin
  Für Folat: L-5-MTHF (siehe folgenden Abschnitt)
• Ausreichende Dosierung
  Mindestens 250µg B12 und 200µg Folat zur Ergänzung,
  1000µg B12 und 400µg Folat bei Mangel und Beschwerden

Folsäure-Wirkstoffe: Bioaktives L-5-MTHF

Wie auch beim Vitamin B12 gibt  verschiedene Wirkstoffe für Folsäure, die über die Zeit immer weiter entwickelt wurden.

Eine vielversprechende und recht neue Entwicklung seit etwa 2001 ist dabei die direkte Verwendung von L-5-Methyltetrahydrofolat (auch: (6S)-5-MTHF, L-5-MTHF, L-5-Methyl-THF, L-Methylfolat, MTHF, 5-Methyl-THF, 5-MTHF, ) in Nahrungsergänzungsmitteln. Dies ist die natürliche, bioaktive Form von Folat, wie sie in natürlichen Lebensmitteln vorkommt, im Blut transportiert wird und von den Zellen aufgenommen werden kann. Es ist auch die Form, die direkt mit Vitamin B12 zusammenwirkt.

Methylfolat oxidiert bei Luftkontakt in kurzer Zeit. Um es als Wirkstoff zu stabilisieren, muss es darum an bestimmte hochlösliche Salze gebunden werden, die das Folat schützen und erst im Magen wieder freigeben. Heute sind diverse Calcium-Salze und ein Glucosamin-Salz von L-5-MTHF erhältlich (siehe Tabelle oben).

Calcium-L-Methylfolat wird in Deutschland vor allem als Metafolin® (Patentmarke von Merck) vertrieben. [10] Eine noch weitere Vebesserung der Folat-Wirkstoffe gelang 2010 der Firma Gnosis, die mit ihrem Glucosamin-Salz Quatrefolic® die Stabilität und Bioverfügbarkeit nochmals deutlich steigern konnte. [11]

Neben den patentierten Wirkstoffen existieren auch zahlreiche günstige Calcium-Varianten. Der Teufel steckt hier aber im Detail. Denn 5-MTHF kommt in zwei verschiedenen Varianten vor, die sich in ihrer geometrischen Molekülstruktur unterscheiden. Nur die linksdrehende Variante kann vom Körper verwertet werden. Diese ist durch die Kennzeichnung als L- oder (6s)-MTHF erkenntlich. Die Vorsilben L und (6s) bezeichnen dabei beide ein linksdrehendes Molekül und sind in ihrer Bedeutung identisch.

Die patentierten Wirkstoffe zeichnen sich durch einen garantierten Gehalt von 99,9% (6s)/L-5-MTHF aus. Bei Nachahmepräparaten ist diese hohe Reinheit nicht immer gewährleistet und bis zu 50 Prozent des Wirkstoffes können in einer unverwertbaren, rechtsdrehenden Form vorliegen. Allerdings gibt es durchaus qualitativ hochwertige Nachahmungen, mit ebenfalls hohem garantiertem Gehalt der Wirksamen (6s)/L-Formen.

Quatrefolic® ist heute die wirksamste bekannte Form von L-5-MTHF und die erste Wahl bei Nahrungsergänzungsmitteln.

Die direkte Gabe von L-5-Methylfolat macht Sinn, da andere synthetische Formen von Folsäure erst in einem mehrstufigen Prozess in diese Form ungewandelt werden müssen (siehe Grafik ganz unten). Besonders der letzte Schritt dieses Prozesses – die Umwandlung von 5,10-Methyl-Tetrahydrofolat in L-5-Methyl-THF – ist aufgrund von Enzymstörungen (MTHFR-Mutation) bei vielen Menschen beeinträchtigt, weshalb die direkte Verwendung von MTHF zu empfehlen ist. [12] Eine übliche Dosierung für solche Präparate liegt zwischen 200 und 800 µg pro Dosis.

Folsäure Tabletten, Kapseln und Injektionen

Folsäure-Präparate haben am häufigsten die Form von Folsäure-Tabletten, aber auch Kapseln sind recht verbreitet. Besonders bei Anämie-Patienten werden auch Injektionen eingesetzt. Kapseln und Injektionen haben den Vorteil, meist sehr rein zu sein, während Tabletten häufiger verschiedene Zusatzstoffe enthalten.

Folsäure und Vitamin-B-Komplex

Folsäure wird auch als Vitamin B9 bezeichnet und zum Vitamin-B-Komplex gezählt. Da Folsäure aber unter ihrem eigentlichen Namen viel bekannter ist, wird sie oftmals einzeln erwähnt und nur wenige Menschen wissen, dass Folsäure und Vitamin B9 dasselbe Vitamin bezeichnen.

Die Vitamine des B-Komplex wirken sehr eng zusammen. Besonders eng wirken jedoch Vitamin B12, Folsäure und Vitamin B6 zusammen, die alle eine Rolle beim Abbau des Homocysteins spielen.

Folsäure, Folat und Vitamin B12

Wie sieht das Zusammenspiel von Vitamin B12 und Folsäure also genau aus? Dies lässt sich leicht mit ein wenig simpler Chemie verstehen.

Folsäure ist im Körper wie oben besprochen nicht direkt verwertbar, sondern wird bereits bei der Aufnahme im Dünndarm in verschiedene Folat-Formen umgewandelt. Die im Körper aktive Enzym-Form von Folsäure heißt Tetrahydrofolat (THF).

THF fungiert dabei in diversen Stoffwechsel-Reaktionen als Empfänger und Überträger verschiedener wichtiger Reaktionsgruppen wie Methylgruppen, Hydroxymethylgruppen und Formylgruppen. Im Blut zirkuliert die Folsäure aber zum größten Teil mit einer Methylgruppe, also als 5-Methyltetrahydrofolat (5-Methyl-THF, 5-MTHF).

Mit Vitamin-B12 spielt dieses 5-MTHF nun eine Art Methylgruppen-Ping-Pong: Das Methyltetrahydrofolat MTHF gibt seine Methylgruppe an reduziertes Vitamin B12 (Cobalamin) ab, welches dadurch zu Methylcobalamin wird. Gleichzeitig wird MTHF durch diese Reaktion wieder in das  Tetrahydrofolat verwandelt und kann für weitere Aufgaben eine neue Reaktionsgruppe annehmen.

Das Methylcoblamin wiederum gibt seine Methylgruppe nun in einem weiteren Schritt an Homocystein ab, wodurch dieses zu Methionin umgewandelt wird. Methionin ist dann der eigentliche Methygruppen-Donnor im Stoffwechsel und spielt eine wichtige Rolle bei der Methylierung von Genen, Proteien und Lipiden. Dann beginnt der Kreislauf von Neuem: Das nun wieder freie Cobalamin reagiert mit dem nächsten MTHF-Molekül – und so fort. In der Folge wird einerseits das schädliche Homocystein in das sehr wichtige Methionin verwandelt, anderseits die Folsäure wieder regeneriert. Diese Reaktion ist ein Schlüssel für viele gesundheitlich hoch relevante Stoffwechselprozesse.

S-Adenosylmethionin (SAM)

Das Methionin aus dieser Reaktion wird in weiteren Schritten zu S-Adenosylmethionin (SAM) ungewandelt – einem der wichtigsten Stoffe für die Herstellung verschiedener Neurotransmitter und für die DNA-Methylierung. Letztere legt fest, wie bestimmte Gene unseres Erbguts ausgelesen werden und hat damit sehr tiefgreifende Auswirkungen auf den gesamten Organismus.

In diesen Reaktionen gibt SAM seine Methylgruppe wieder ab und wird so zu Homocystein – der oben beschriebene Kreislauf beginnt dann von Neuem.

Folat und Methylierung

Eine der wichtigen Rollen von Folat und Vitamin B12 ist – wie wir gesehen haben – ihre Rolle in der Methylation von SAM. SAM wiederum ist einer der wichtigsten Methylgruppen-Geber überhaupt und beeinflusst eine ganze Reihe von Genen, Botenstoffen, Hormonen und anderen wichtigen Funktionen.

Methylcobalamin und Methylfolat sind zwei der wichtigsten ursprünglichen Methylgruppen-Quellen für den Körper und der „Recycling“-Punkt des Methylations-Zyklus.

Methylation spielt eine Rolle in fast allen körperlichen Prozessen, insbesondere ist sie wichtig für die Steuerung des Erbguts (Epigenetik), die Produktion von Antioxidatien, die Synthese von Neurotransmittern und Hormonen, die Entgiftung und das Immunsystem.

Methylierung ist ein Kreislauf bei der die Methylgruppen weitergereicht werden und sowohl eine „Untermethylierung“ – also das fehlen von Methylgruppen in bestimmten Bereichen – als auch eine „Übermethylierung“ haben sehr spürbare negative Auswirkungen.

Mehr Informationen in unserem ausführlichen Artikel zum Methylierungs-Zyklus.
Vitamin B12 und der Methylierungs-Zyklus

MTHFR-Mutation

Fast ein Viertel der Bevölkerung verfügt über eine Gen-Mutation, welche das Zusammenspiel von Folat und Vitamin B12 beeinträchtigt: Die sogenannte MTHFR-Mutation. [13] MTHFR ist sowohl der Name für ein Gen, als auch für ein Enzym. Das MTHFR-Enzym sorgt dafür, dass L-5-MTHF gebildet werden kann. (siehe Übersichts-Grafik oben). Bei Menschen mit einer MTHFR-Mutation ist die Aktivität dieses Enzyms um 30-60 Prozent beeinträchtigt. [14] Ein Teil des Folats steckt so fest.

Folsäure zeigt in diesem Falle nur eine entprechend eingeschränkte Wirksamkeit und Menschen mit dieser Mutation brauchen darum natürliches Vitamin B12 und Methylfolat, damit der Methylierungskreislauf intakt bleibt. [15]

Eine MTHFR-Mutation kann nur über einen Gentest ermittelt werden. Ein Gentest wird heute von Experten empfohlen bei:

• erhöhten Folsäure-Werten
• erhöhten B12-Werten
• erhöhten Homocystein-Werten
• psychischen Krankheiten
• Fibromylagie, Chronic Fatique
• Gaumenspalte, gespaltenem Rückgrat und anderen Geburtsfehlern

Fazit Folat und Vitamin B12

Vitamin B12 in der Form Methylcobalamin und Folat wirken eng zusammen und spielen eine wichtige Rolle im Methylierungskreislauf. Die Betrachtung hat gezeigt, wie sehr beide Nährstoffe aufeinander angewiesen sind und welch wichtige Rolle die chemische Form dabei spielen kann.

Der Folat-Bedarf sollte möglichst mit natürlichen Nahrungsmitteln gedeckt werden – wo dies nicht geht, stehen heute bioaktive Wirkstoffe wie Quadrefolic zur Verfügung.

Synthetische Folsäure hingegen sollte eher gemieden werden. Menschen mit einer MTHFR-Mutation sind besonders darauf angewiesen, ausreichend Methylcobalamin und Methylfolat aufzunehmen.  

Quellen

1. Shane B, Stokstad EL (1985) Vitamin B12-folate interrelationships. Annu Rev Nutr 5:115–141 PMID: 3927946
2. Smulders YM, Smith DEC, Kok RM, Teerlink T, Swinkels DW, Stehouwer CDA, Jakobs C (2006) Cellular folate vitamer distribution during and after correction of vitamin B12 deficiency: a case for the methylfolate trap. Br J Haematol 132:623–629 PMID: 16445837
3. Bailey LB (2010) Folate in health and disease. Taylor & Francis, Boca Raton
4. Scholl TO, Johnson WG (2000) Folic acid: influence on the outcome of pregnancy. Am J Clin Nutr 71:1295S–303S PMID: 10799405
5. Greenberg JA, Bell SJ, Guan Y, Yu Y (2011) Folic Acid Supplementation and Pregnancy: More Than Just Neural Tube Defect Prevention. Rev Obstet Gynecol 4:52–59 PMCID: PMC3218540
6. Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Österreichische Gesellschaft für Ernährung, Schweizerische Gesellschaft für Ernährungsforschung, Schweizerische Vereinigung für Ernährung (Hrsg.)(2013): Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. Folat. Neuer Umschau Buchverlag, Neustadt a. d. Weinstraße, 1. Auflage, 5., korrigierter Nachdruck
7. Krems C, Walter C, Heuer T, Hoffmann I (2012): Lebensmittelverzehr und Nährstoffzufuhr – Ergebnisse der Nationalen Verzehrsstudie II. In: Deutsche Gesellschaft für Ernährung (Hrsg.): 12. Ernährungsbericht 2012. Bonn 40-85
8. Heseker H, Mensink GBM: Lebensmittelverzehr und Nährstoffzufuhr im Kindes- und Jugendalter. Ergebnisse aus den beiden bundesweit durchgeführten Ernährungsstudien VELS und EsKiMo. In: Deutsche Gesellschaft für Ernährung (Hrsg.): Ernährungsbericht 2008. Bonn (2008) 49-92
9. Prof. Dr. Helmut Heseker, Dipl. oec. troph. Beate Heseker; Die Nährwerttabelle, 2. Aufl., 2012, Neuer Umschau Buchverlag
10. http://www.merckmillipore.de/chemicals/metafolin-/c_4SOsHfETxroAAAE3QohJyIPG
11. Miraglia N, Agostinetto M, Bianchi D, Valoti E (2016) Enhanced oral bioavailability of a novel folate salt: comparison with folic acid and a calcium folate salt in a pharmacokinetic study in rats. Minerva Ginecol 68:99–105 PMID: 27008238
12. Pietrzik K, Bailey L, Shane B (2010) Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 49:535–548 PMID: 20608755
13. Liew S-C, Gupta ED (2015) Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. Eur J Med Genet 58:1–10 PMID: 25449138
14. Rozen R (1997) Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). Thromb Haemost 78:523–526 PMID: 9198208
15. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O, Smulders Y, Smith D, Finglas P, Pietrzik K (2009) [6S]-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C?T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol 158:2014–2021 PMCID: PMC2807663